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陳子江院士:帶領團隊在生殖醫學領域作出系統性原創性貢獻
  11月22日,2019年中國科學院、中國工程院增選院士名單公布,山東大學陳子江教授當選為中國科學院生命科學和醫學學部院士,這是陳子江教授在生殖醫學領域多年辛勤耕耘結出的碩果。
  陳子江,醫學博士,博士生導師,山東大學講席教授、副校長,齊魯醫學院院長,山東大學附屬生殖醫院首席專家,國家輔助生殖與優生工程技術研究中心主任,生殖內分泌教育部重點實驗室主任,國家重點研發計劃、“973”項目和“863”計劃首席科學家。2019年當選為生殖醫學領域最權威學術組織國際生殖學會聯盟(IFFS)的常務執委并兼任秘書長,成為該組織成立50年來第一位華人學術領導人。
  從事生殖醫學研究的特殊性,決定了所面臨的特殊壓力
  在山東省立醫院生殖醫學中心,等待就診的人群令一樓的門診大廳顯得擁擠。這里是華東地區最大的不孕癥患者診療中心之一。
  “天天像上戰場一樣。”身兼山東大學齊魯醫學院院長,博士生導師,省立醫院副院長,生殖醫學中心主任等多個職務,陳子江既要從事管理工作,又要承擔科研任務,使她常無法堅持門診工作。近來,她堅持每周抽出周一、周四兩個上午的時間,進行“疑難重癥病例及特需會診”。
  陳子江所從事醫學研究專業的特殊性,決定了她所面臨的特殊壓力。“病人往往是非常痛苦的,不僅是身體上的,而且包括精神上的。他們把病患看成一種缺陷,甚至是一種身體上的殘疾,同時還面對著來自家庭和社會的壓力。當他們把自己的病痛、隱私,和盤托出交給我的時候,我經常感覺到如果無法幫助他們,會有一種愧疚感。”
  最近國內部分區域的調查數據顯示,已婚人群中不孕不育的比例達到7%至10%,省立醫院生殖醫學中心每天的就診人次至少有700人。陳子江從1987年開始從事疑難性不孕不育癥的研究,她讓世界上首例“宮腔配子移植嬰兒”誕生在了濟南。她介紹,雖然科技發展迅猛,試管嬰兒等技術也得到廣泛應用,但疑難重癥治愈率仍然不高。作為該專業權威專家之一,陳子江仍然有感到無奈的時候。“有時候一個周期下來,看不好的病人占到多數。有的疾病治愈率只有20%,甚至10%。病人在我面前痛哭流涕,我也只能坦白地告訴她實情,爭取最后的希望。”
  在陳子江辦公室的墻上,掛著她的恩師——我國著名的婦產科學家蘇應寬教授的照片。“老先生把一生付給了醫學,去世那天仍然在工作。在他70多歲的時候,看到手術室外病人家屬搬運病人的時候,都要過去扶一把。”她希望能通過自己的言行,把老師教給她的,傳授給自己的學生。
  帶領團隊在生殖醫學領域作出系統性、原創性貢獻
  陳子江教授近20年來主要從事婦產科生殖醫學,生殖內分泌疾病及遺傳優生、不孕不育癥的診治臨床和研究,在生殖醫學理論創新、輔助生殖技術轉化和疾病遺傳機制的解析等方面作出系統性、原創性貢獻,發表包括新英格蘭醫學期刊、柳葉刀等在內的200多篇論文。
  2019年2月28日,山東大學陳子江教授團隊領導的一項全國多中心前瞻性隨機對照臨床研究,以原創研究文章形式在國際頂級醫學期刊《柳葉刀》雜志(影響因子:53.254)發表,題為“體外受精冷凍單個囊胚移植與新鮮單囊胚移植的比較”(“Frozen versus fresh single blastocyst transfer in ovulatory women:a multicenter,randomized controlled trial”)。
  陳子江教授領導的這項研究表明:與傳統的新鮮單囊胚移植比較,全胚冷凍后的單囊胚移植可顯著提高胚胎著床率、妊娠率及活產率,以及單胎新生兒的出生體重,顯著改善了“試管嬰兒”的母嬰安全和臨床結局,為單囊胚移植策略提供了極具價值的循證依據。
  這項研究成果,標志著陳子江教授率領的山東大學在生殖醫學臨床研究的豐碩成果上又創新高,結束了我國該領域長期以來依賴國外醫學循證證據的歷史。
  2019年3月14日,山東大學和復旦大學合作完成的研究“BRCA2雙等位基因突變導致早發性卵巢功能不全”以通信文章形式在國際頂級科學期刊《新英格蘭醫學雜志》(The New England Journal of Medicine)上發表。山大生殖醫學研究中心秦瑩瑩教授為第一作者,山東大學為第一作者單位和通訊作者單位。
  山東大學陳子江教授團隊秦瑩瑩課題組與復旦大學附屬婦產科醫院張鋒教授合作,分別在一對POI姐妹及散發患者中發現了新的BRCA2復合雜合突變。分析發現突變嚴重影響BRCA2功能,導致減數分裂異常。
  這一發現為腫瘤易感基因BRCA2突變導致卵巢早衰提供了新證據。該研究揭示了腫瘤易感基因的多系統致病性,為評估卵巢早衰患者的激素治療安全性以及遠期健康管理提供了重要依據,再次顯示了山東大學生殖團隊POI遺傳學研究已走在世界前列。
  在反復流產的夫婦存在染色體異常的研究中再獲突破
  近日,陳子江教授聯合香港中文大學和美國布萊根婦女醫院的研究人員在《The American Journal of Human Genetics》雜志在線發表了題為:Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalitiesin Recurrent Miscarriage的研究論文。首次發現:反復流產的夫婦多存在染色體異常。
  全球數以百計的夫婦曾經或正在經受著復發性流產(Recurrent Miscarriage,RM)的困擾,其中有一半的患者未能找到明確的病因。基因組測序(Genome Sequencing,GS)作為一種新的細胞遺傳學工具,可用來檢測人類疾病中染色體異常的情況。陳子江教授團隊在本項研究中評估了GS在RM夫婦中的應用情況:招募了1090對受RM影響的受試者夫婦進行回顧性的低通量GS測序,并經特定的染色體序列分析流程,對染色體的重排、缺失和重復進行檢測。所有結果均經熒光原位雜交(FISH)、染色體微陣列分析(CMA)和PCR驗證。
  文章研究數據顯示:低通量GS檢測成功率為98.8%(1077/1090),其中染色體異常比例為11.7%(126/1077),遠高于正常人群攜帶率(0.1%~0.2%)。
  在1077對受試者夫婦中,G顯帶核型分析(外周血淋巴細胞中期G顯帶,共獲得400-550條帶)顯示86對夫婦存在異常(8%),而GS檢測出126對夫婦染色體異常現象(11.7%),共檢出127個染色體結構變異,78對攜帶平衡易位、42對攜帶倒位(其中1對夫婦均為倒位攜帶者)。
  研究數據表明,與常規核型分析相比,該技術顯著提高了染色體異常的檢出率(11.7%)。對染色體結構異常的夫婦隨訪研究顯示,與基因組測序正常的夫婦21/93(22.6%)相比,此類夫婦懷孕后流產或胎兒異常率為5/10(50%),高于隨訪的RM患者中染色體正常的夫婦。綜上,在RM患者中,染色體異常夫婦的相對風險為染色正常夫婦的2.2倍。
  復發性流產給育齡夫妻帶來了不可忽視的心理和經濟負擔。當不孕不育的原因尚未明確時,通常很難給予恰當的治療或指導。部分染色體異常的夫婦無法通過傳統方法檢出,而該項研究使用的技術提高了RM人群中染色體異常的檢出率。
  文章討論部分指出:根據團隊目前的低通量GS流程,該技術可作為傳統核型分析的補充手段,兩種方法的結合將染色體異常的檢出率提高至136/1077(12.6%)。對低通量GS的進一步優化可提高對低拷貝數重復的檢測能力。對于羅伯遜易位,雖然在端粒上的斷點連接區域已被定位在p11.2,但仍然存在超過100kb的序列位于易位連接區,由于重復序列或微衛星DNA的存在而無法被完整地檢測。隨著第三代測序技術的發展,可以獲得更長的DNA序列,進一步的優化將有可能提高低通量GS的檢測效率。
  研究表明,IVF和PGT-A/SR可以顯著降低流產率,從而改善染色體攜帶者夫婦的妊娠結局。研究團體的后續初步分析進一步證實了這種可能性:26對被診斷為染色體異常的夫婦與68對GS結果正常夫婦相比,PGT的流產率較低(5.0%),絕對流產率降低了27.2%。雖然非攜帶者組的產婦年齡高于攜帶組(32.1±4.7VS28.5±4.4),但我們注意到“攜帶者”夫婦在接受體外受精干預后RM降低,與“非攜帶者”夫婦相比,PGT獲益更大。
  對于染色體結構異常的夫妻給予恰當的遺傳咨詢及生育指導,能夠顯著改善此類人群的妊娠結局。根據染色體變異類型不同,能夠產生正常胚胎的概率也有所不同,通常為11%-50%。因此,傳統的輔助生殖技術在不對胚胎進行染色體檢測的情況下,很難顯著提高其臨床妊娠率。此外,對于流產胎兒的CNV檢測也可為明確夫妻雙方染色體核型及后續輔助生殖中的胚胎檢測提供有效信息。
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